ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS Тардивные (поздние) двигательные расстройства как тяжёлое осложнение психофармакотерапии Часть I – история, клиника, диагностика Ю.В. Быков1, Р.А. Беккер2 1 2 ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер- Шева. Резюме Тардивные (поздние) двигательные расстройства — это обобщённое название специфических двигательных феноменов, которые могут развиться при длительном приёме ряда психотропных препаратов (прежде всего антипсихотиков, но также и некоторых антидепрессантов и других препаратов), а также некоторых других (формально не относящихся к психотропным) препаратов, обладающих прямой или косвенной антидофаминергической активностью. Тардивные двигательные расстройства проявляются длительными, стойкими, трудно обратимыми, или даже полностью необратимыми двигательными нарушениями. Они часто приводят к выраженной инвалидизации, социальной стигматизации и дискриминации пациентов. Кроме того, развитие тардивных двигательных синдромов статистически коррелирует с развитием резистентности к психотропным препаратам, а также с развитием тардивных психопатологических синдромов, в частности, так называемых тардивных психозов («психозов гиперчувствительности дофаминергических рецепторов»). В первой части данной статьи мы подробно описываем историю вопроса, клиническую симптоматику и феноменологию тардивных двигательных расстройств, классификацию их разновидностей, их эпидемиологию, диагностику и дифференциальную диагностику. Мы также показываем, почему для России и стран СНГ эта проблема более актуальна, чем для стран Запада. Во второй части данной статьи будут рассмотрены различные гипотезы патогенеза этих расстройств, а в третьей — методы их профилактики и лечения. Ключевые слова: тардивные двигательные расстройства, тардивные психопатологические синдромы, поздняя дискинезия, поздний психоз гиперчувствительности, психофармакотерапия, антипсихотик, антидепрессант, терапевтическая резистентность, VMAT2 ингибитор. Для цитирования: Ю.В. Быков, Р.А. Беккер. Тардивные (поздние) двигательные расстройства как тяжёлое осложнение психофармакотерапии. Часть I – история, клиника, диагностика. Психиатрия и психофармакотерапия. 2022; 3: 5–19. Tardive movement disorders as severe complications of psychopharmacotherapy Part I – history, clinical phenomenology and diagnosis Yu.V. Bykov1, R.A. Bekker2 1 2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017. Ben-Gurion University at Negev, Israel, Beer-Sheba, PO 8410501. Abstract Tardive movement disorders are a generic name for several different iatrogenic movement disorders that can develop with prolonged use of some psychotropic drugs (primarily antipsychotics, but also some antidepressants and others), as well as with prolonged use of some other drugs, which are not considered to belong to the psychotropic drug class, but nevertheless still possess some direct or indirect antidopaminergic activity. Tardive movement disorders, by definition, are long-term, persistent, difficult to reverse, often completely irreversible movement disorders. The development of tardive movement disorders often leads to severe disability, social stigmatization and discrimination against patients. In addition, the development of tardive movement disorders is statistically correlated with the development of resistance to psychotropic drugs and also with the development of several tardive psychopathological syndromes, including tardive psychoses («psychoses of dopamine receptor hypersensitivity»). In the first part of this article, we describe in detail the history, clinical features, symptoms and manifestations of tardive movement disorders, the classification of their varieties, their epidemiology. We also show that the problem of tardive movement disorders is much more prevalent in today’s Russia and other post-Soviet countries than in Western countries, and why it is so. In the second part of this same article we will thoroughly review the various hypotheses regarding the pathophysiology of these movement disorders. In the third part of this article we will discuss the various methods of prophylaxis and treatment of such disorders, and the available evidence base for their safety and effectiveness. Keywords: tardive movement disorders, tardive psychopathological syndromes, tardive dyskinesia, tardive psychosis, psychopharmacotherapy, antipsychotic, antidepressant, treatment resistance, VMAT2 inhibitor. For citation: Yu.V. Bykov, R.A. Bekker. Tardive movement disorders as severe complications of psychopharmacotherapy. Part I – history, clinical phenomenology and diagnosis. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2022; 3: 5–19. дром Туретта и другие тики, тремор и др.), были известны и описаны задолго до того, как были впервые описаны аналогичные феномены при тардивных двигательных расстройствах. Однако ни учёным, ни практикующим врачам долгое время не было известно, что длительное лечение некоторыми психотропными препаратами (особенно антипсихотиками и некоторыми антидепрессантами) тоже может вызывать подобные двигательные расстройства [1]. Вполне логично, что первые описания специфических двигательных феноменов, свойственных тардивным двигательным расстройствам, не могли появиться в научной литературе ранее конца 1950-х годов, то есть – ранее изобретения первых антипсихотиков и антидепрессантов, накопления нескольких лет опыта их клинического применения, ранее зарождения самой науки психофармакологии, и связанного с этим широкого внедрения психофар- Введение (Общие исторические сведения) Тардивные, или поздние, двигательные расстройства (англ. tardive movement disorders) – это группа специфических двигательных расстройств (group of specific movement disorders), которые могут возникнуть de novo как ятрогенное осложнение при длительном применении некоторых лекарственных препаратов, прежде всего – антипсихотиков, некоторых антидепрессантов или других веществ с прямой или косвенной антидофаминергической активностью [1]. Разнообразные спонтанно возникающие (не ятрогенной природы) специфические двигательные феномены, внешне сходные с теми, которые могут наблюдаться при различных тардивных двигательных расстройствах (например, дискинезии, хорея, атетоз, спонтанная акатизия, син5 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS макотерапии в психиатрии – то есть, раньше внедрения метода лечения психических заболеваний с помощью применения психотропных средств [1]. Действительно, исторически первое сообщение о возникновении у пациента, длительное время получавшего исторически первый фенотиазиновый антипсихотик хлорпромазин (в том конкретном случае – под торговым названием Megaphen), стереотипных непроизвольных движений мышц лица и рта (которые, по сегодняшней классификации тардивных двигательных расстройств, расценивались бы как орофациальные тардивные дискинезии) было опубликовано Дж. Шонекером ещё в 1957 году. При этом автор использовал для описания этого феномена термин «пароксизмальные дискинезии» (paroxysmal dyskinesias) [2]. Современный же термин «тардивная дискинезия» (tardive dyskinesia), описывающий одну из «классических» форм тардивных двигательных расстройств, был впервые предложен для описания этого тяжёлого осложнения от длительного лечения психотропными препаратами А. Фарби в 1964 году. При этом, вводя данный термин в научный обиход, А. Фарби желал подчеркнуть как «поздний», отсроченный характер этого осложнения, значительную задержку во времени между началом лечения причинным (провоцирующим) препаратом, и появлением первых признаков развития этого осложнения, то есть первых аномальных движений, так и замедленный, плавный, хореиформный или атетоидный («тардивный») характер этих аномальных движений в типичных случаях [3]. Предложенный А. Фарби для описания этого двигательного нарушения термин «тардивная дискинезия», как и введённый ранее П. Деникером термин «острая дискинезия», является составным. Поэтому понять его смысл невозможно без чёткого понимания смысла составляющих его терминов. В этом термине понятие «дискинезия» относится к непроизвольным, неконтролируемым мышечным движениям. Эти движения могут быть разнообразными по своему характеру, могут возникать в разных частях тела и значительно варьироваться по своей интенсивности, от лёгкого тремора или ограниченного и редко возникающего тика небольшой группы мышц, до неконтролируемых движений, вовлекающих всё тело [4]. Однако мы хотим ещё раз подчеркнуть, что предложенный А. Фарби в 1964 году для описания этого двигательного нарушения англоязычный термин tardive dyskinesia, в отличие от нередко используемого в русскоязычных текстах перевода «поздняя дискинезия», содержит ещё один оттенок смысла, который утрачивается при таком переводе. А именно, он содержит указание не только на позднее, отсроченное возникновение этой формы дискинезий при лечении психотропными лекарствами, в отличие от раннего возникновения острых дискинезий, но и на своеобразный замедленный, плавный, хореиформный или атетоидный («тардивный») характер дискинетических движений в типичных случаях этого двигательного расстройства. Именно ради подчёркивания этой особенности в английском языке эта форма дискинезий называется tardive dyskinesias, а не late dyskinesias [1]. Чтобы сохранить этот важный смысловой оттенок термина, ряд русскоязычных авторов пользуется вместо термина «поздняя дискинезия» и аналогичных («поздняя дистония», «поздняя акатизия», «поздняя хорея», «поздний психоз гиперчувствительности», «поздняя дисфория») – буквальной калькой с английского – прилагательным «тардивный» к соответствующим существительным (то есть «тардивная дискинезия», «тардивная дистония», «тардивная акатизия», «тардивная хорея», «тардивный психоз гиперчувствительности», «тардивная дисфория») [5]. Будем следовать этому правилу, с целью максимально точной передачи смысла термина, и мы. Несмотря на то, что первые описания тардивных двигательных расстройств, вызванных длительным лечением психотропными препаратами, появились ещё в конце 1950-х годов, долгое время эта проблема не привлекала сколько-нибудь существенного внимания ни среди практикующих клиницистов, ни среди учёных, ни среди широкой общественности, юристов, политиков и правозащитников. Широкое общественное внимание к этой проблеме было впервые привлечено только в середине и конце 1970-х годов, когда на волне роста активности антипсихиатрического движения и различных групп активистов, боровшихся за права психиатрических пациентов, было показано, сколь тяжёлые и инвалидизирующие последствия для пациентов может иметь развитие у них тардивных двигательных расстройств [1]. Именно в ту эпоху, в 1970-е годы, в США состоялось несколько громких судебных процессов, инициированных самими пострадавшими от развития тардивных двигательных расстройств пациентами либо их родственниками, или выступавшими от имени пациентов организациями и группами, защищавшими их права, против фармацевтических компаний и врачей, по обвинениям в «сокрытии или преуменьшении риска развития этого тяжёлого осложнения», «намеренном причинении вреда». Во многих подобных случаях судебные иски приводили к наложению значительных штрафов на фармацевтические компании или к досудебным соглашениям о выплате значительных финансовых компенсаций пострадавшим пациентам [1]. Только после этих громких событий внимание учёных и врачей-практиков было, наконец, привлечено к более ранним публикациям, накапливавшимся с конца 1950-х и в течение 1960-х и начала 1970-х, которые описывали возникновение тардивных двигательных расстройств после длительного лечения психотропными препаратами (прежде всего антипсихотиками и антидепрессантами). Интересно, что даже после этих громких судебных скандалов, некоторые весьма известные психиатры, например, Н. Кляйн, в течение нескольких лет отрицали в принципе саму возможность того, что лечение психотропными препаратами (в частности, антипсихотиками и антидепрессантами) способно вызывать тардивные двигательные расстройства, указывая, что у некоторых пациентов с шизофренией или с аффективными расстройствами подобные хореиформные и атетоидные движения наблюдаются ещё до начала всякого лечения (и это действительно так) [1, 6]. Однако позднее, несколько лет спустя, Н. Кляйн не только публично признал свою ошибку (то есть, то, что длительное лечение психотропными препаратами действительно может вызывать тардивные двигательные расстройства), но и многое сделал для того, чтобы уменьшить в будущем, у следующих поколений пациентов, вероятность развития этого тяжёлого осложнения, активно пропагандируя умеренность и сдержанность в дозировках антипсихотиков и антидепрессантов (вопреки своим же предыдущим высказываниям – Н. Кляйн, в отличие от Ж. Деле и П. Деникера, долгое время был апологетом лечения высокими дозами антипсихотиков и антидепрессантов), метод «лекарственных каникул», осторожность при принятии решения о переводе пациента на пролонгированные формы антипсихотиков (опять-таки вопреки своей предшествующей активной пропаганде этого мето6 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS да лечения), а также более широкое применение в психиатрии клозапина, резерпина и электросудорожной терапии (ЭСТ), которые не только сами не вызывают тардивных двигательных нарушений, но и помогают лечить уже развившиеся тардивные двигательные нарушения [1, 6]. В историческом плане также интересно отметить, что открытие различных аспектов экстрапирамидного синдрома, возникающего при лечении антипсихотиками, вообще происходило неравномерно и неодновременно. Так, уже во времена начала применения хлорпромазина и других низкопотентных антипсихотиков, были известны и описаны в литературе лекарственный паркинсонизм и акатизия. Но феномен возникающих в начале лечения антипсихотиками или при резком повышении их доз острых дискинезий и острых дистонических реакций был практически неизвестен до появления высокопотентных и более селективных по отношению к D2 рецепторам препаратов, таких, как галоперидол, трифлуоперазин и др. [1]. Феномен же тардивных двигательных расстройств был открыт и описан ещё позже, только в конце 1950-х годов. А большая клиническая и социально-экономическая важность тардивных двигательных расстройств, значительный инвалидизирующий потенциал этих осложнений и их потенциальная необратимость были осознаны лишь почти 20 лет спустя от первых описаний в литературе – в 1970-х годах [1]. Прилагательное-квалификатор «тардивные» в составном термине «тардивные двигательные расстройства» и в его вариациях обозначает отсроченное, замедленное (спустя многие недели, а чаще – месяцы или годы) возникновение этих осложнений при лечении психотропными лекарствами. Таким образом, эти термины противопоставляются терминам «острая дискинезия», «острая дистония», «острая акатизия», которые обозначают раннее (в начале терапии или при резком повышении дозы) возникновение соответствующих двигательных нарушений (дискинезий, дистоний или акатизии) при приёме психотропных лекарств [7]. или «дразнящие» движения таза и бедёр, напоминающие «соблазнительную походку» [8]. Другие описанные в литературе тардивные двигательные расстройства включают в себя тардивную акатизию, тардивную дистонию (стереотипное напряжение и застывание мышц в некоем фиксированном положении, в отличие от типичных тардивных дискинезий, которые представляют собой двигательные акты, а не акты тонического напряжения мышц), буккальную стереотипию (стереотипное надувание щёк), тардивную миоклонию (непроизвольные подёргивания различных групп мышц), лекарственно индуцированную тардивную хорею, тардивные тики или лекарственно индуцированный тардивный Туретт-подобный синдром, а также различные другие аномальные непроизвольные движения, возникновение которых связано с длительным применением психотропных лекарств, прежде всего антипсихотиков и некоторых антидепрессантов [9]. Из-за такого разнообразия внешних проявлений тардивных двигательных расстройств, в некоторых случаях эти осложнения длительного психотропного лечения ошибочно принимают за «манерность», «манерничанье», или за вычурные позы и вычурные движения, свойственные многим пациентам с шизофренией, особенно с кататонической или гебефренической формой шизофрении, или же неверно расценивают как проявления коморбидного с основным заболеванием тикозного расстройства или синдрома Туретта (что особенно часто бывает в тех случаях, когда антипсихотик, вызвавший развитие тардивных двигательных расстройств, изначально применялся в комплексном лечении обсессивно-компульсивного расстройства или других расстройств обсессивно-компульсивного спектра, которые действительно часто бывают коморбидны с тикозными расстройствами или синдромом Туретта) [8]. В отличие от острой акатизии, острых дистоний и острых дискинезий, которые часто сопровождаются сильным «эндогенным» (то есть, имманентно присущим самому этому двигательному феномену) страхом, тревогой, беспокойством, психомоторным возбуждением (в случае острых дистоний и острых дискинезий – вплоть до ужаса или панических атак), и, кроме того, могут сильно психологически пугать пациента (то есть давать реактивные, психогенные страх, тревогу и беспокойство), тардивные двигательные нарушения обычно не имеют яркой аффективной окраски, и могут вообще её не иметь [8]. В силу этого, при небольшой выраженности тардивных двигательных нарушений, или при значительно выраженных когнитивных нарушениях, сниженной критичности к своему состоянию и поведению, сам пациент может вообще не замечать этих двигательных нарушений (хотя они могут быть хорошо заметны со стороны), либо может не придавать им значения, не испытывать беспокойства и тревоги по поводу их наличия [8]. Для тардивных двигательных нарушений характерно их усиление при беспокойстве, волнении, стрессе, уменьшение в спокойном состоянии, и полное исчезновение во время сна. Хотя тардивные двигательные расстройства проявляются непроизвольными двигательными актами, эти движения обычно могут быть на короткое время (например, минуты, часы) сдержаны или подавлены сознательным усилием воли пациента [8]. Вместе с тем, весьма характерно, что после некоторого периода такого сдерживания или подавления, тардивные двигательные нарушения возвращаются в усиленной, гипертрофированной, иногда даже гротескной форме, как Клинические проявления тардивных двигательных расстройств Наиболее частыми и типичными внешними проявлениями тардивных двигательных расстройств являются медленные непроизвольные хореиформные или атетоидные движения лица, губ, языка, туловища или конечностей (особенно дистальных концов конечностей – кистей и/или ступней), представляющие собой так называемую «классическую» форму тардивной дискинезии [4]. Однако внешние проявления тардивных двигательных расстройств, на самом деле, гораздо многообразнее. В частности, среди характерных для тардивных двигательных расстройств аномальных непроизвольных движений часто встречаются такие, как стереотипное высовывание языка, стереотипное покусывание или облизывание губ, стереотипное гримасничанье, стереотипные жевательные движения, стереотипное сморщивание лица или лба, орофациальный тремор («кроличий рот»), стереотипные движения пальцев, напоминающие игру на пианино или счёт монет, стереотипное сгибание и разгибание лодыжек, кистей или пальцев рук либо стоп, нерегулярное дыхание (периодические задержки дыхания и затем резкие глубокие вдохи), а также разнообразные вокализации, напоминающие вокализации у пациентов с синдромом Туретта [7]. Кроме того, в рамках тардивных двигательных нарушений также могут наблюдаться своеобразные «приплясывания», «притопывания», или, например, «танцевальные» 7 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS бы компенсируя период их сознательного подавления или сдерживания. Кроме того, пациенты, страдающие тардивными двигательными синдромами, иногда описывают, что в период сознательного их подавления у них, так же как у пациентов, страдающих синдромом Туретта или другими тикозными расстройствами, возникает своеобразное «неудержимое внутреннее стремление или давление» совершить определённое характерное движение, своеобразная «двигательная почесуха», сопровождающаяся усилением тревоги, беспокойства или внутреннего напряжения. Эта тревога, беспокойство или внутреннее напряжение «отпускают» пациента, высвобождаются, после того, как он позволит себе вновь совершать эти непроизвольные, ранее подавлявшиеся, движения [8]. Чаще всего развитие тардивных двигательных расстройств наблюдается у пациентов, уже длительное время получающих (или уже ранее длительно получавших) лечение теми или иными препаратами с прямой или косвенной антидофаминергической активностью, в первую очередь, конечно, антипсихотиками (особенно – высокопотентными типичными антипсихотиками), особенно при высоких среднесуточных и кумулятивных за текущий курс лечения и за всю жизнь дозах этих препаратов. Однако важно знать, что развитие тардивных двигательных синдромов могут вызывать не только антипсихотики, но и препараты из других фармакологических групп (например, некоторые антидепрессанты), и в том числе – препараты, формально не относящиеся к психотропным, но обладающие прямой или косвенной антидофаминергической активностью, например, такие, как циннаризин, метоклопрамид или прометазин [4]. Последняя, пятая редакция Диагностического и статистического руководства по психическим и поведенческим расстройствам (DSM-5), изданная Американской психиатрической ассоциацией в 2013 году, определяет тардивные двигательные расстройства, как ятрогенные (лекарственно индуцированные) расстройства, которые проявляется стойкими двигательными нарушениями, сохраняющимися, несмотря на прекращение приёма причинного препарата или снижение его дозы [4, 9, 10]. Согласно диагностическим критериям DSM-5, для постановки диагноза той или иной формы тардивного двигательного расстройства (tardive movement disorder) необходимо, чтобы симптомы этого расстройства (то есть аномальные непроизвольные движения) впервые возникли после как минимум 3 месяцев приёма причинного препарата, и чтобы они имели стойкий характер, то есть сохранялись в течение как минимум 1 месяца после прекращения его приёма [4, 9, 10]. Диагностический критерий возникновения после длительного (не менее 3 месяцев) воздействия причинного препарата позволяет отличать тардивные двигательные расстройства от острых двигательных расстройств (острых дискинезий, острых дистоний, острой акатизии), которые возникают в ранние сроки (менее 3 месяцев) от начала лечения причинным препаратом, чаще всего в первые дни и недели лечения им, и затем спонтанно проходят, перестают возникать на фоне продолжения лечения [8]. А диагностический критерий стойкости двигательных расстройств (критерий их сохранения в течение 1 месяца и более после отмены причинного препарата) позволяет отличать тардивные двигательные расстройства от так называемых «двигательных расстройств отмены» («акатизии отмены», «дискинезий отмены», «дистонических реакций отмены»), которые могут возникать вскоре после отмены или резкого снижения дозы антипсихотика или дру- гого препарата с антидофаминергической активностью (например, метоклопрамида, прометазина, амоксапина и др.), и являются частью общего синдрома отмены этих препаратов. В отличие от стойких, и часто необратимых, тардивных двигательных нарушений, «двигательные нарушения отмены» носят кратковременный, преходящий и полностью обратимый характер, и обычно полностью проходят в течение 1 месяца (или даже менее) после полной отмены причинного препарата [8]. Таким образом, благодаря этим двум временным ограничениям (с одной стороны – позднее, отсроченное, после минимум 3 месяцев лечения причинным препаратом, возникновение аномальных непроизвольных движений, а с другой – их стойкий, непреходящий характер в течение как минимум 1 месяца после отмены причинного препарата) – ни острые двигательные нарушения (острая акатизия, острые дискинезии, острые дистонии в начале психотропной терапии), ни «двигательные нарушения отмены» («акатизия отмены», «дискинезии отмены», «дистонические реакции отмены») обычно не попадают под формальные диагностические критерии DSM-5 для тардивных двигательных расстройств. Это облегчает дифференциальную диагностику тардивных двигательных расстройств от вышеупомянутых двух других форм ятрогенных двигательных расстройств, связанных с лечением психотропными препаратами [8]. Вместе с тем, важно понимать, что формальные диагностические критерии DSM-5 для диагностики тардивных двигательных расстройств задают лишь ориентиры, но не абсолютно жёсткие рамки. В частности, несмотря на то, что эти критерии требуют не менее 3 месяцев предшествующего лечения причинным препаратом (обычно – антипсихотиком), для того, чтобы было возможным поставить диагноз «тардивного двигательного расстройства» на некое имеющееся у пациента двигательное нарушение – в действительности в литературе описаны редкие идиосинкразические случаи возникновения стойких, необратимых тардивных двигательных расстройств и после менее длительного лечения психотропными препаратами, особенно у пожилых пациентов (минимальный из зарегистрированных в литературе сроков возникновения тардивных двигательных расстройств на фоне психотропной терапии у пожилых пациентов составляет всего 2 недели) [8]. Грань между тардивными двигательными расстройствами и «двигательными расстройствами отмены» – тоже на самом деле достаточно условна и нечётка. В частности, хотя тардивные двигательные расстройства, в отличие от «двигательных расстройств отмены», обычно рассматриваются как стойкие, необратимые двигательные нарушения, процент спонтанных ремиссий при них отнюдь не равен нулю. У достаточно большого процента пациентов с совершенно очевидными тардивными двигательными расстройствами, при длительном (многие месяцы и годы) воздержании от дальнейшего приёма антипсихотиков или других блокаторов D2 рецепторов, происходит постепенное смягчение симптоматики тардивных двигательных расстройств, иногда вплоть до их полного исчезновения. После 5 лет воздержания от дальнейшего приёма антипсихотиков или других блокаторов D2 рецепторов процент спонтанных полных или частичных ремиссий при тардивных двигательных расстройствах составляет около 15%. То есть в случае конкретно этих пациентов – имеющиеся у них двигательные расстройства, несмотря на их очевидно «тардивный» характер, оказываются по крайней мере частично, а иногда даже и полностью обратимыми, хотя и очень медленно [8]. 8 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS С другой же стороны, «двигательные расстройства отмены» (акатизия отмены, дискинезии отмены, дистонические реакции отмены), которые обычно проходят в течение 1 месяца после отмены причинного препарата, порой оказываются необычно стойкими (хотя и преходящими в итоге), и могут быть ошибочно приняты за аналогичные тардивные двигательные расстройства (тардивную акатизию, тардивную дистонию, тардивную дискинезию), если их длительность превышает 1 месяц. Между тем, описаны случаи длительных, до 3-6 месяцев, двигательных расстройств отмены (акатизии отмены и дискинезий отмены), а также длительного (тоже до 3-6 месяцев) сохранения лекарственного паркинсонизма после отмены психотропных препаратов, особенно опять-таки у пожилых людей [8, 11, 12]. первентиляции, а также слышимыми на расстоянии дыхательными шумами [16]. Вовлечение в дискинезию дыхательных и/или глотательных мышц при этой форме тардивной дискинезии может быть опасным для жизни (например, вследствие риска аспирации при нарушении глотания, или вследствие асфиксии при дистоническом ларингоспазме). Эта опасность не менее реальна, чем при аналогичного характера острых дискинезиях и острых дистонических реакциях с вовлечением дыхательных и/или глотательных мышц [15]. Тардивная акатизия Тардивная акатизия проявляется прежде всего чувством тревоги, внутреннего напряжения и беспокойства (психический компонент акатизии), в сочетании со стойким внутренним ощущением постоянной потребности в движении тела или некоторых частей тела, на короткое время удовлетворяемой совершением этого движения, ощущением неудобства от длительного сохранения одной и той же позы или одного и того же положения части тела (сенсорный компонент акатизии), порой вплоть до описаний пациентами этих ощущений как «выкручивания, выворачивания суставов или мышц», «нестерпимого двигательного зуда», «ползания мурашек или других насекомых глубоко под кожей» [17, 18]. Моторный компонент тардивной акатизии обычно вовлекает в первую очередь мышцы нижних конечностей (но не самые дистальные их концы, как при «классической» тардивной дискинезии ступней). Он обычно проявляется такими повторяющимися стереотипными движениями, как стереотипное покачивание или ёрзание в кресле или на стуле, стереотипное скрещивание и раскрещивание ног при сидении, стереотипное переминание с ноги на ногу (перенос веса с одной ноги на другую) при стоянии, стереотипная ходьба по кругу или из угла в угол комнаты, стереотипное касание лица или волос, стереотипное почёсывание (обычно бедёр и/или голеней, как наиболее подверженных «двигательному зуду»). Эти движения приносят кратковременное облегчение внутреннего напряжения, беспокойства и тревоги, а также кратковременное уменьшение сенсорных ощущений «потребности в движении», «неудобства в одной позе», а затем повторяются [14, 18]. Однако моторные проявления тардивной акатизии, так же как и в случаях острой (ранней) акатизии или «акатизии отмены», на самом деле могут быть очень разнообразными, и могут даже быть атипичными. В частности, описаны случаи односторонней акатизии (только в одной половине тела), случаи изолированной акатизии определённых групп мышц, например, затылочных (в форме навязчивого покачивания головой) и т. п. За более подробной информацией об этом мы отсылаем читателя к нашему предыдущему подробному обзору, посвящённому акатизии [18]. При тардивной акатизии могут наблюдаться также навязчивые стереотипные вокализации, например, стоны, хрюканье или покашливание. Не вполне понятно, являются ли они истинными вокальными тиками (как при тардивном Туретт-подобном синдроме), или отражают психоэмоциональный дискомфорт и страдание пациента, связанные с наличием у него акатизии, или же являются проявлением акатизивной «потребности в движении», распространившейся и на голосовые связки и мышцы глотки и гортани [14]. Стереотипные движения конечностей, таза и/или туловища, наблюдаемые у пациентов, страдающих тардивной акатизией, иногда очень напоминают аналогичные стереотипии в конечностях, туловище и/или тазу у пациентов, Классификация разновидностей тардивных двигательных расстройств Классическая форма тардивной дискинезии (тардивная стереотипия) Эта форма тардивной дискинезии проявляется непроизвольными стереотипными движениями околоротовых мышц, мышц языка и щёк, например, такими, как стереотипное облизывание или покусывание губ, дрожание околоротовых мышц (периоральный тремор, «кроличий рот»), стереотипные жевательные движения, стереотипное гримасничанье, например, стереотипное надувание щёк или вытягивание губ трубочкой, стереотипные движения языка (например, его навязчивое высовывание, или навязчивое подпирание языком то одной щеки, то другой). Эту форму тардивной дискинезии часто называют оро-букко-глоссальной или орофациальной дискинезией (или, например, оро-буккальной, букко-глоссальной, и т. д. дискинезией, в зависимости от того, какие конкретно из этих трёх типичных областей вовлечены), или же оро-букко-глоссальной или орофациальной стереотипией [13]. У пациентов с классической формой тардивной дискинезии также часто наблюдаются стереотипные движения в конечностях (прежде всего в их дистальных концах), или стереотипные движения туловища и/или таза. Однако оро-букко-глоссальная стереотипия остаётся наиболее часто наблюдаемым клиническим феноменом при этой форме тардивной дискинезии. Она также нередко выступает на первый план даже при наличии её сочетания со стереотипиями или дискинезиями в конечностях, в туловище и/или в тазу [14]. Кроме того, иногда «классическая» форма тардивной дискинезии может вовлекать также мышцы верхних дыхательных путей (мягкого нёба, глотки, гортани, голосовых связок), мышцы грудной клетки и диафрагмы, участвующие в осуществлении актов дыхания и глотания. Это может вызывать такие симптомы, как одышка, стридор, заикание или прерывание потока речи, нарушения глотания (дисфагия), поперхивание слюной, парадоксальное дыхание и другие респираторные симптомы, подобные тем, которые наблюдаются у некоторых пациентов с острыми дискинезиями или острыми дистоническими реакциями. Эту совокупность симптомов определяют как «дистоническую дизрегуляцию акта дыхания и/или акта глотания» [15]. При вовлечении в дискинезию дыхательных мышц, которое нередко наблюдается у пациентов с «классической» формой тардивной дискинезии, также может наблюдаться нарушение акта дыхания в форме периодического или парадоксального дыхания, сопровождающегося чередованием эпизодов гиповентиляции, нормовентиляции и ги9 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS страдающих «классической» формой тардивной дискинезии. Дифференциальной диагностике помогает, во-первых, то, что при «классической» тардивной дискинезии (то есть при тардивной стереотипии) отсутствуют сенсорная и психическая (аффективная) составляющая. То есть тардивные стереотипии, в отличие от тардивной акатизии, не сопровождаются чувством тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения, ощущением внутренней потребности в движении, ощущением неудобства от длительного сохранения одной и той же позы (если только не пытаться подавить стереотипии усилием воли). Субъективный дискомфорт пациенту в этих случаях обычно доставляет не сама по себе тардивная стереотипия, а связанные с ней проблемы, такие, как восприятие окружающими этого явления, или нарушения акта глотания, или сложности с совершением определённых двигательных актов в быту или на работе, при возникновении в эти моменты мешающей дискинезии [14, 18]. Вторым аспектом, который может помочь в дифференциальной диагностике тардивной акатизии и тардивной стереотипии, является то, что при тардивной стереотипии наиболее типично вовлечение в первую очередь самых дистальных групп мышц (например, кистей и/или ступней в случае конечностей), и обычно нет преференциального вовлечения именно нижних конечностей, а при тардивной акатизии – наиболее типично вовлечение в первую очередь проксимальных групп мышц именно нижних конечностей (бедёр, голеней), а также распространение акатизии по мере усиления её тяжести «снизу вверх» – с нижних конечностей на таз, затем на туловище, грудь, верхние конечности и шею [14, 18]. От ранней акатизии тардивную акатизию помогают отличить не только время её возникновения (спустя несколько месяцев или лет от начала психофармакотерапии, а не в первые часы, дни и недели после её начала), но и некоторые особенности её ответа на фармакотерапию (минимальный эффект или полное отсутствие антиакатизивного эффекта, а иногда даже парадоксальное ухудшение от применения при ней корректоров из числа центральных М-холиноблокаторов, типа тригексифенидила, биперидена – подобно тому, как М-холиноблокаторы ухудшают течение других видов тардивной дискинезии, и в противоположность некоторому улучшению, которое эти препараты могут давать при острой, ранней акатизии, уступая, однако, по эффективности β-адреноблокаторам и бензодиазепиновым транквилизаторам) [14, 18]. От «акатизии отмены» тардивную акатизию отличает то, что она, в отличие от акатизии отмены, оказывается стойкой, и не проходит самостоятельно спустя 3-6 и более месяцев после прекращения психофармакотерапии. Как легко увидеть, различие между «акатизией отмены» и тардивной акатизией проводится на основании того же критерия, на основании которого проводится различие между дискинезиями отмены и тардивной дискинезией, или между дистоническими реакциями отмены и тардивной дистонией [14, 18]. ла, сопровождающееся сильным тоническим напряжением вовлечённых мышц или групп мышц [19]. В соответствии с этим определением, тардивная дистония может быть фокальной (наиболее типична орофациальная дистония, вовлекающая нижнюю челюсть, язык и мышцы лица, а также глазодвигательные мышцы, например, в виде стойкого закатывания или стойкого отведения глаз в одну сторону («окулогирный криз»), в виде застывшей гримасы, открытого рта или длительно высунутого, а не периодически высовываемого, языка; вторая по частоте форма – краниоцервикальная дистония, например, в виде запрокидывания головы назад и последующей её жёсткой фиксации в этом положении, или в виде тардивной кривошеи), сегментарной (например, тардивная торакальная дистония – «грудь колесом»), односторонней (в некотором определённом положении застывает левая или правая половина тела), и даже генерализованной (тардивный генерализованный опистотонус или, наоборот, принятие «позы эмбриона» и т. п.) [19]. Тардивная дистония по своим внешним проявлениям очень напоминает идиопатические дистонии (например, идиопатическую спастическую кривошею) у пациентов, никогда не получавших психофармакотерапии. Иногда тардивную дистонию ошибочно путают с «манерничаньем» или с кататоническими проявлениями, особенно в тех случаях, когда тардивная дистония носит затяжной (десятки минут, часы или дни) и сегментарно распространённый или генерализованный характер [19]. Тардивная хорея и тардивный атетоз Тардивная хорея и тардивный атетоз довольно редко встречаются в качестве единственного (изолированного) проявления тардивных двигательных расстройств. Обычно они сочетаются с оро-букко-глоссальной стереотипией, или с другими разновидностями тардивной стереотипии (тардивной дискинезии) либо тардивной дистонии [14]. Для тардивных двигательных расстройств в целом, как группы сходных расстройств, более характерны медленные, плавные и ритмичные атетоидные движения, чем резкие, хореиформные, подобные рывку или броску, движения. В соответствии с этим, тардивный атетоз встречается чаще, чем тардивная хорея [14]. Поскольку хореиформные движения по определению представляют собой резкие, внезапные, хаотичные или случайные рывки или броски, то термин «ритмическая хорея», который иногда применяют для описания особенностей тардивной хореи по сравнению с другими формами хореи (например, с ревматической хореей), неудачен. В действительности, более правильно было бы говорить о том, что у многих пациентов с тардивной хореей одновременно также присутствуют те или иные ритмично повторяющиеся тардивные стереотипии (тардивные дискинезии) или тардивные дистонии [14]. Тардивные тики и тардивный Туретт-подобный синдром По своим внешним проявлениям тардивные тики и тардивный Туретт-подобный синдром очень похожи на двигательные и речевые тики, которые наблюдаются при «идиопатических» тикозных расстройствах, или при идиопатическом синдроме Туретта. Однако возраст начала заболевания при тардивных тиках и тардивном Туреттподобном синдроме обычно намного старше, чем при идиопатических тикозных расстройствах или при идиопатическом синдроме Туретта [20]. Тардивная дистония В отличие от «классических» тардивных дискинезий (тардивных стереотипий), которые представляют собой стереотипные повторяющиеся движения, тардивная дистония представляет собой стереотипное «застывание» или фиксацию в определённом положении на десятки секунд, минуты или десятки минут, а иногда даже на многие часы или дни, определённой мышцы, группы мышц, целого сегмента тела, одной половины тела или даже всего те10 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS Кроме того, в анамнезе у пациентов с тардивными тиками или с тардивным Туретт-подобным синдромом, в отличие от пациентов с идиопатическими тикозными расстройствами или с идиопатическим синдромом Туретта, прослеживается временная и/или причинно-следственная связь возникновения этих симптомов de novo с предшествующей длительной психофармакотерапией (обычно – с длительным лечением антипсихотиками, некоторыми антидепрессантами или другими препаратами с прямой или косвенной антидофаминергической активностью), тогда как до их назначения подобных симптомов у этих пациентов не наблюдалось. В то же время при идиопатических тикозных расстройствах или при идиопатическом синдроме Туретта эти симптомы наблюдаются до начала лечения психотропными препаратами [20]. ствах могут быть ошибочно приняты за «вычурное поведение» или «манерность», и ошибочно приписаны проявлениям шизофрении или другого расстройства шизофренического спектра [22]. Эпидемиология тардивных двигательных расстройств На сегодняшний день общая распространённость тардивных двигательных расстройств среди всех пациентов с психическими расстройствами (как получающих лекарственное лечение, так и получающих психотерапию или иное лечение, или вообще не получающих лечения) оценивается западными авторами как лежащая в диапазоне от 2% до 5% [23, 24, 25]. В подвыборке пациентов, которые получают или когдалибо в прошлом получали какие-либо психотропные препараты, общая распространённость тардивных двигательных расстройств, по-видимому, несколько выше, чем в общей выборке психиатрических пациентов. По разным оценкам, она может составлять от 5% до 10% [23, 24, 25]. Однако среди тех пациентов, которые получают или когда-либо в прошлом получали длительное (более 3 месяцев) лечение именно антипсихотиками (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами), распространённость тардивных двигательных расстройств дискинезий значительно выше. Разные специалисты дают оценки этой цифры от 5% до 30% от общего числа пациентов, получающих или когда-либо получавших антипсихотики [24]. Распространённость тардивных двигательных расстройств в субпопуляции пациентов, получающих или когда-либо ранее получавших антипсихотики, сильно зависит от того, какой именно класс антипсихотиков получали эти пациенты – были ли это типичные антипсихотики, или же атипичные. Так, среди пациентов, длительно получавших лечение именно типичными антипсихотиками, распространённость тардивных двигательных расстройств составляет, по разным данным, от 7,7% до 32,4% [24]. По самым последним (от 2018 года) данным, общая распространённость тардивных двигательных расстройств среди пациентов, которые длительно лечились типичными антипсихотиками, составляет как минимум 20% [9]. В то же время при длительном лечении атипичными антипсихотиками распространённость тардивных двигательных расстройств, согласно данным литературы, значительно ниже, чем в случае применения типичных антипсихотиков. По разным оценкам, распространённость этого осложнения в субпопуляции пациентов, получающих или получавших когда-либо ранее атипичные антипсихотики, составляет от 0,8% до 13,1% [14, 26]. Столь большой разброс в оценках распространённости тардивных двигательных расстройств разными авторами объясняется множеством факторов. Важными факторами, влияющими на эту оценку, является средний возраст пациентов, попавших в изучаемую выборку, а также средняя тяжесть заболевания, средний стаж заболевания и средний стаж лечения психотропными препаратами у участников выборки [27, 28, 29]. Дело в том, что у пациентов пожилого и старческого возраста, получающих психотропные препараты (особенно антипсихотики, и особенно – типичные антипсихотики), тардивные двигательные расстройства развиваются в 3–5 раз чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста. Аналогичным образом, частота развития тардивных двигательных расстройств увеличивается с увеличением продолжительности и интенсивности психотропного лечения. А ведь эти параметры (общая длительность Тардивный тремор и тардивный миоклонус Тардивный тремор обычно проявляется как мелкие, тонкие колебательные или дрожательные движения конечностей (особенно их дистальных концов), реже – с вовлечением также головы или даже всего туловища, с частотой от 3 до 5 Гц. Он может проявляться как в покое в положении лёжа (тремор покоя), так и при вставании, то есть при ортостатической нагрузке (постуральный тремор), и при движениях (интенционный, или кинетический, тремор) [21]. Амплитуда (размах дрожательных движений) у тардивного тремора обычно выше, чем у паркинсонического или симпато-адреналового тремора, но ниже, чем у грубого, крупноразмашистого, так называемого «метаболического» или «органического» тремора при тяжёлых метаболических и органических поражениях ЦНС, таких, как печёночная энцефалопатия, уремия, опухоли мозга и т. д., или у тремора, возникающего при грубой передозировке лития или антипсихотиков (но не при терапевтических их дозах), при злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС) и т. п. [21]. При отсутствии сопутствующего паркинсонизма (лекарственного или иной природы) тардивный тремор положительно реагирует на применение ингибиторов VMAT2, то есть препаратов, истощающих пресинаптические депо дофамина, таких, как резерпин, тетрабеназин. В то же время паркинсонический тремор этими препаратами, напротив, усугубляется [21]. Тардивный миоклонус проявляется эпизодическими или периодическими нерегулярными клоническими подёргиваниями или кратковременными спазмами различных групп мышц [21]. Нарушения походки Различные нарушения походки – это ещё одна типичная форма тардивных двигательных расстройств. Нарушения походки могут сочетаться с другими формами тардивных двигательных расстройств, либо встречаться изолированно. Описанные в литературе изменения походки у пациентов с тардивными двигательными расстройствами очень разнообразны. Они варьируют от «пританцовывающей походки» (повторяющиеся короткие шаги на пальцах ног, за которыми следует длинный шаг, и снова серия коротких шагов на пальцах ног), до «походки утки» (походка вразвалку, широкая и неустойчивая, с коротким шагом и мягкими ступенчатыми, пружинящими характеристиками шага), или «походки стриптизёра/стриптизёрши» (покачивание и виляние бёдрами, оттопыривание таза) [22]. Опять-таки, при недостаточном опыте врача, эти изменения походки при тардивных двигательных расстрой11 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS лечения психотропными препаратами и их кумулятивные дозы) значительно коррелируют и со стажем заболевания, и с его тяжестью [27, 28, 29]. Между тем, процент пациентов пожилого и старческого возраста в изучавшихся выборках у разных авторов – очень разный. Различается в этих выборках и процент пациентов с тяжёлым течением заболевания (которые с большей вероятностью получали или получают более высокие дозы психотропных препаратов, в том числе антипсихотиков), и процент пациентов с большим стажем заболевания (которые, вероятно, получали психотропные препараты на протяжении более длительного времени). Эти факторы в совокупности и могут объяснить столь большую разницу в оценках распространённости тардивных двигательных расстройств у разных авторов [27, 28, 29]. Недавний (от 2017 года) мета-анализ, обобщивший данные из 41 рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в которые вошли в общей сложности 11 493 пациента (77% из них с диагнозом «шизофрения»), дал оценку суммарной распространённости тардивных двигательных расстройств при длительном лечении антипсихотиками около 25,3% [30]. В этом мета-анализе также было показано, что текущее лечение атипичными антипсихотиками, независимо от предыстории лечения (предшествующее лечение могло быть как атипичными, так и типичными антипсихотиками), ассоциируется с более низким показателем распространённости тардивных двигательных расстройств (20,7%), чем текущее лечение типичными антипсихотиками, также вне зависимости от предшествующей истории лечения (30,0%) [30]. Самой низкой распространённость тардивных двигательных расстройств, ожидаемым образом, оказалась в данном мета-анализе среди тех пациентов, которые на протяжении всей истории своего лечения получали только атипичные антипсихотики, без документированной истории хотя бы кратковременного применения типичных антипсихотиков (7,2%) [30]. На данный момент очень мало известно о том, каков риск возникновения тардивных двигательных расстройств при приёме других психотропных препаратов, вообще не относящихся к классу антипсихотиков (типичных или атипичных), а также о том, какова распространённость тардивных двигательных расстройств в подвыборке психиатрических пациентов, получающих или ранее получавших лекарственное лечение, но никогда не получавших именно антипсихотики. Вместе с тем, опубликованные литературные данные свидетельствуют о том, что тардивные двигательные расстройства также могут иногда развиваться и при приёме других психотропных препаратов (не из числа антипсихотиков), хотя и реже, чем при применении антипсихотиков – с частотой от 1% до 10% [9]. В России и других постсоветских странах, в отличие от стран Запада, адекватной статистики частоты возникновения тардивных двигательных расстройств в психиатрической популяции не ведётся. Однако целый ряд факторов заставляет предполагать, что для России и других постсоветских стран эта проблема ещё намного актуальнее, чем для западных стран. Сюда относятся такие «родимые пятна» и злокачественные традиции российской и в целом постсоветской психиатрии, как гипердиагностика шизофрении, шизотипического расстройства и других расстройств шизофренического спектра и, наоборот, крайне низкая в сравнении с мировой статистика выявляемости биполярного аффективного расстройства (разница со среднемировой статистикой в 150 раз!), униполярных де- прессий и тревожных расстройств (разница со среднемировой статистикой в 60 раз!) и др. [31, 32], злоупотребление типичными антипсихотиками, в том числе нейротоксичным галоперидолом, даже в первой линии терапии, и даже при лечении непсихотических расстройств, даже у пожилых пациентов с дементными состояниями или, напротив, у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), с расстройствами аутистического спектра, а также тенденция к завышению доз антипсихотиков, к необоснованной полинейролепсии [33, 34]. Факторы риска развития тардивных двигательных расстройств Известными факторами риска развития тардивных двигательных расстройств являются назначение препаратов из группы антипсихотиков (как типичных, так и атипичных, хотя, как мы уже упоминали, назначение типичных антипсихотиков ассоциируется со значительно более высоким риском развития этих расстройств), комбинирование антипсихотиков (полинейролепсия), назначение высоких доз антипсихотиков, длительное лечение антипсихотиками, пожилой и старческий возраст, женский пол, наличие органических поражений ЦНС (например, наличие черепно-мозговых травм в анамнезе, или последствий инсульта), а также наличие и, особенно, значительная выраженность ранних экстрапирамидных побочных явлений (лекарственный паркинсонизм, острая акатизия, острые дискинезии, острые дистонические реакции), принадлежность к африканской или афро-американской (негроидной) расе [8, 35]. Назначение пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков ассоциируется с более высоким риском развития тардивных двигательных расстройств, чем назначение их пероральных форм в эквивалентных дозах. Вероятно, это происходит вследствие того, что при использовании пролонгированных инъекционных антипсихотиков невозможна организация так называемых «лекарственных каникул» (специально рекомендованных врачом 1-2-дневных пропусков в приёме перорального антипсихотика короткого действия, которые, по некоторым данным, могут снизить риск развития тардивных двигательных расстройств при длительной терапии) [8]. Другими важными факторами риска развития тардивных двигательных расстройств являются наличие той или иной формы деменции или врождённой умственной отсталости, наличие у пациентов с шизофренией или другими расстройствами шизофренического спектра выраженной негативной и когнитивной симптоматики в клинической картине болезни, наличие у этих же пациентов выраженных аффективных нарушений, а также факт страдания пациента тем или иным аффективным, обсессивнокомпульсивным или тревожным расстройством, а не расстройством психотического спектра, наличие выраженных когнитивных нарушений в клинической картине аффективного расстройства [8, 36]. Действительно, применение антипсихотиков при депрессиях, при биполярном аффективном расстройстве и других расстройствах биполярного спектра, при различных тревожных и обсессивно-компульсивных расстройствах, ассоциируется с более высоким риском развития как острых (лекарственный паркинсонизм, острая акатизия, острые дискинезии, острые дистонические реакции), так и тардивных двигательных расстройств, чем применение эквивалентных доз тех же самых антипсихотиков при шизофрении и других расстройствах шизофренического спектра [8, 36]. 12 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS Имеют значение в определении риска развития тардивных двигательных расстройств у конкретного пациента также и фармакогенетические факторы. Сюда относятся, в частности, полиморфизмы некоторых генов, которые участвуют в печёночном метаболизме антипсихотиков, или имеют отношение к функционированию дофаминергической системы, синаптической пластичности, устойчивости нейронов к оксидативному стрессу [8, 36]. Некоторые факторы риска развития тардивных двигательных расстройств являются легко модифицируемыми. В частности, это те факторы риска, которые связаны с неправильной, неадекватной или чрезмерно рискованной стратегией и тактикой лечения (необоснованная полинейролепсия, необоснованное использование типичных антипсихотиков в первой линии терапии шизофрении и вообще в тех случаях, когда можно эффективно использовать современные атипичные антипсихотики, необоснованное завышение доз антипсихотиков, приводящее к чрезмерно высокой текущей и/или кумулятивной дозе антипсихотиков, необоснованная чрезмерная для данной клинической ситуации длительность лечения антипсихотиками, необоснованный перевод на пролонгированные инъекционные антипсихотики пациента, который высоко комплаентен к пероральному приёму антипсихотиков, назначение антипсихотиков вообще не по показаниям, например, в первой линии лечения тревожных расстройств или непсихотических форм депрессий, а также чрезмерно высокая концентрация антипсихотика в плазме крови, обусловленная особенностями фармакогенетики конкретного пациента или нежелательными межлекарственными взаимодействиями [8, 36]. Другие, не столь легко модифицируемые, но тоже потенциально поддающиеся модификации, факторы риска развития тардивных двигательных расстройств, связаны со своевременным выявлением и лечением таких частых коморбидных соматических заболеваний, как сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, гипотиреоз, табакокурение, злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, некоторые нутритивные дефициты (например, дефицит железа, витамина D) [8, 36]. Важно отметить, что применение антихолинергических препаратов (корректоров), таких, как тригексифенидил, бипериден, при лечении антипсихотиками, вопреки распространённому среди многих врачей убеждению, не только не профилактирует развитие тардивных двигательных расстройств, но, напротив, ещё больше повышает риск их развития. Одной из возможных причин этого, наряду с прямым нейрохимическим действием данных препаратов (центральной М-холиноблокадой, которая ещё больше усиливает исходно имеющийся у предрасположенного к тардивным двигательным расстройствам пациента дефицит холинергической нейропередачи в ЦНС) является то, что применение антихолинергических средствкорректоров способно снять или значительно уменьшить ранние проявления экстрапирамидного синдрома, такие, как лекарственный паркинсонизм, острая акатизия, острые дискинезии, острые дистонические реакции [8]. Это свойство антихолинергических корректоров нередко создаёт у врача ложное ощущение безопасности назначенной дозы антипсихотика, и позволяет ему применять с корректорами такие дозы антипсихотиков, которые на самом деле являются для данного пациента завышенными (иногда – грубо завышенными). Между тем, антихолинергические средства лишь маскируют видимые проявления острого экстрапирамидного синдрома, но не уменьшают степень D2 блокады, оказываемой дан- ной дозой антипсихотика. Поэтому они не препятствуют таким приводящим к развитию тардивных двигательных расстройств процессам, как развитие компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов стриатума, проявление нейротоксичности или усиление оксидативного стресса в нейронах [8]. Важными факторами риска развития тардивных двигательных расстройств являются также выраженная коморбидная тревожность или наличие коморбидных тревожных расстройств. Показано, что наличие коморбидных тревожных расстройств или выраженной тревожности в картине болезни – не менее, а возможно, даже более существенный фактор риска развития тардивных двигательных расстройств, чем наличие аффективных нарушений в картине болезни, или наличие коморбидного аффективного расстройства [8]. А при уже развившихся тардивных двигательных расстройствах, их проявления нередко усиливаются на фоне стресса или обострения тревоги. В том числе, в целом ряде случаев наблюдается усиление проявлений тардивных двигательных расстройств, параллельное обострению или рецидиву психоза, с сопутствующими ему психотической тревогой, психомоторным возбуждением, агрессивностью. Это может поставить перед клиницистом трудную терапевтическую дилемму. С одной стороны, само по себе наличие у пациента тардивных двигательных расстройств и, тем более, их усиление должно, по логике вещей, заставить лечащего врача обдумать целесообразность снижения дозы текущего антипсихотика и/или целесообразность перевода пациента на другой, «более мягкий» антипсихотик с меньшими экстрапирамидными побочными эффектами (например, с типичного антипсихотика – на атипичный) [8]. С другой же стороны, обострение или рецидив психоза на фоне приёма антипсихотика, по этой же логике, может потребовать повышения дозы текущего антипсихотика, или даже (по возможности кратковременного) применения высокопотентного типичного антипсихотика в роли «химической смирительной рубашки», с целью быстрого купирования острого психомоторного возбуждения и агрессивности. Но это чревато в долгосрочном плане дальнейшим ухудшением симптоматики тардивных двигательных расстройств, которые и без того обострились на фоне психоза, в связи с психотической тревогой и стрессом [8]. По некоторым данным, наличие у пациента коморбидного СДВГ, в том числе наличие СДВГ в анамнезе (который имелся в детстве, но не фиксируется во взрослом состоянии), также может быть независимым фактором риска развития тардивных двигательных расстройств. Это выглядит особенно логичным в свете данных о большой роли дисфункции именно дофаминергических систем мозга в патогенезе СДВГ [37]. Между тем, СДВГ часто бывает коморбиден с различными аффективными и тревожными расстройствами, с расстройствами аутистического спектра, с тикозными расстройствами или с синдромом Туретта, с обсессивно-компульсивным расстройством или с другими расстройствами обсессивно-компульсивного спектра, а у детей – также с такими нарушениями поведения, как кондуктивное расстройство поведения, оппозиционно-вызывающее расстройство поведения. Любое из этих коморбидных психических расстройств, а также наличие импульсивности, агрессивности и раздражительности в клинической картине СДВГ как такового, часто приводят к назначению антипсихотиков, как у детей и подростков, так и у взрослых с СДВГ. Однако в контексте наличия у этого пациента также 13 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS коморбидного СДВГ, назначение ему антипсихотиков может представлять повышенный риск развития у него тардивных двигательных расстройств при длительном психотропном лечении, по сравнению с пациентами с тем же расстройством, но не имеющими коморбидного СДВГ [37]. В связи с этим, выявление у пациентов с различными психическими расстройствами наличия текущего коморбидного СДВГ или СДВГ в анамнезе (причём не только у детей и подростков, но и у взрослых) – имеет важное значение для правильной прогностической оценки риска развития тардивных двигательных расстройств при назначении антипсихотиков данному конкретному пациенту. Между тем, диагностике СДВГ у взрослых традиционно уделяется непростительно мало внимания [37]. Согласно С. Янкеловичу, основными, наиболее важными факторами риска развития тардивных двигательных расстройств являются [38]: 1. Пожилой и старческий возраст; 2. Принадлежность к женскому полу; 3. Принадлежность к негроидной (африканской или афро-американской) расе; 4. Применение именно типичных антипсихотиков – текущее или в анамнезе; 5. Длительное применение любых антипсихотиков (как типичных, так и атипичных); 6. Высокая доза антипсихотиков (текущая и кумулятивная), в том числе за счёт необоснованной полинейролепсии, или за счёт недостаточно хорошо учтённых межлекарственных взаимодействий; 7. Наличие коморбидной аффективной патологии или аффективных нарушений в картине болезни; 8. Наличие коморбидного СДВГ, коморбидных тревожных расстройств или выраженной тревожной симптоматики в картине болезни; 9. Наличие когнитивных нарушений в картине болезни; 10. Наличие врождённой умственной отсталости или деменции; 11. Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, включая табакокурение; 12. Одновременное с антипсихотиками применение препаратов лития, антихолинергических препаратов (корректоров); 13. Наличие коморбидного сахарного диабета, ожирения или метаболического синдрома, нарушений функции щитовидной железы; 14. Наличие ВИЧ-инфекции; 15. Наличие, а в особенности – значительная выраженность – ранних экстрапирамидных побочных эффектов, таких, как лекарственный паркинсонизм, акатизия и/или острые дискинезии. По некоторым данным, проявление у того или иного пациента на ранних этапах лечения антипсихотиками острых дискинезий или острых дистонических реакций может являться особенно сильным предиктором высокого риска развития в дальнейшем у этого же пациента тардивных двигательных расстройств – более сильным, чем степень выраженности у этого же пациента других ранних экстрапирамидных побочных эффектов, таких, как лекарственный паркинсонизм или острая акатизия. Аналогичным образом, проявление у того или иного пациента острой акатизии может быть фактором риска развития в дальнейшем у него именно тардивной акатизии [38]. Некоторые авторы утверждают также, что получение тем или иным пациентом курса ЭСТ в анамнезе также может быть фактором риска развития у него в дальнейшем различных тардивных двигательных расстройств [39]. Однако другие авторы указывают на то, что существование подобной статистической корреляции никак не доказывает наличие причинно-следственной связи между ЭСТ в анамнезе и развитием тех или иных тардивных двигательных расстройств в дальнейшем, а также на то, что ЭСТ, напротив, сама с успехом применяется для купирования и лечения как острых экстрапирамидных побочных эффектов психотропной терапии (острых дискинезий, острых дистонических реакций, лекарственного паркинсонизма, острой акатизии, ЗНС), так и различных тардивных двигательных расстройств [40]. Кроме того, они также указывают на то, что наличие статистической корреляции между ЭСТ в анамнезе и развитием тардивных двигательных расстройств в дальнейшем – может объясняться тем, что выборка пациентов, когда-либо получавших ЭСТ, обогащена тяжёлыми, полирезистентными пациентами, которые получили за свою жизнь более высокие кумулятивные дозы антипсихотиков и других психотропных препаратов, либо получают более высокие дозы этих препаратов непосредственно на момент обследования [40]. Таким образом, факт получения тем или иным пациентом курса ЭСТ в анамнезе, скорее всего, влияет на риск развития у него в дальнейшем тех или иных тардивных двигательных расстройств не напрямую (например, через постулируемый противниками ЭСТ тезис о том, что она якобы вызывает органические повреждения ЦНС, чему не имеется научных доказательств), а опосредованно – через более высокий риск того, что этот пациент, как тяжёлый и полирезистентный по определению (иначе бы он не был направлен на ЭСТ), уже получил или ещё получит в будущем более высокую кумулятивную дозу антипсихотиков, чем пациенты, которые ЭСТ никогда не получали [40]. По-видимому, аналогичными причинами (в среднем более высокой текущей и кумулятивной дозой антипсихотиков) объясняется статистически более высокий риск развития разнообразных тардивных двигательных расстройств среди пациентов, проявлявших агрессивное поведение или совершивших насильственные преступления, по сравнению с пациентами, не проявляющими и ранее никогда не проявлявшими агрессивности и не совершавшими насильственных действий, а также среди госпитализированных пациентов, по сравнению с амбулаторными пациентами, и среди пациентов государственных клиник, по сравнению с пациентами, получающими лечение в частной психиатрической практике [39]. Этим же, по-видимому, объясняется и корреляция риска развития тардивных двигательных расстройств с общим стажем и общей тяжестью течения заболевания, с общим количеством его рецидивов, с суммарной длительностью и средней тяжестью его рецидивов и, в частности, с длительностью и тяжестью текущего рецидива или эпизода заболевания [39]. Рассмотрим основные факторы риска развития тардивных двигательных расстройств более подробно. Возраст Тардивные двигательные расстройства могут возникнуть у пациентов любого возраста, как у молодых, так и у пожилых и стариков [4]. Однако у пациентов молодого и среднего возраста, судя по всему, риск развития тардивных двигательных расстройств значительно ниже, чем у пациентов пожилого и старческого возраста. Более низкий риск развития тардивных двигательных расстройств у молодых пациентов, по сравнению с пациентами пожилого и стар14 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS ческого возраста, распространяется также и на детей и подростков [41]. Так, например, в одном исследовании от 2001 года описана выборка, в которую вошли 102 ребёнка и подростка с разными психиатрическими диагнозами. Все они получали те или иные антипсихотики (типичные или атипичные, а иногда и комбинации двух и более антипсихотиков) на протяжении не менее чем 3 месяцев. При этом только у 5,9% пациентов данной возрастной категории, получавших типичные антипсихотики, развились симптомы, позволяющие предполагать вероятное наличие тардивного двигательного расстройства [41]. Таким образом, распространённость тардивных двигательных расстройств среди детей и подростков, получающих или когда-либо ранее получавших антипсихотики (даже типичные), гораздо ниже, чем среди взрослых, получающих или когда-либо ранее получавших антипсихотики аналогичного класса, и ниже, чем в общей популяции пациентов, получающих или когда-либо ранее получавших антипсихотики (включающей все возрастные когорты) [41]. Вместе с тем, более низкая распространённость и меньший потенциальный риск развития тардивных двигательных расстройств среди пациентов молодого и среднего возраста, а также среди детей и подростков, по сравнению с пожилыми пациентами, ни в коем случае не должна восприниматься как своего рода «индульгенция» на бездумное длительное применение антипсихотиков в этих возрастных категориях, на злоупотребление типичными антипсихотиками вместо атипичных (особенно в первой линии терапии), на необоснованную полинейролепсию, на необоснованное завышение доз антипсихотиков в этих возрастных категориях [41]. Важно помнить, что, с одной стороны, риск развития тардивных двигательных расстройств носит кумулятивный (накопительный) характер, и возрастает с увеличением суммарной кумулятивной дозы антипсихотиков (антипсихотической экспозиции) и с увеличением продолжительности лечения ими. А с другой стороны, многие психические расстройства носят хронический, рецидивирующий характер, и требуют длительного, многомесячного или многолетнего, а иногда и пожизненного лечения [41]. Поэтому надо учитывать, что «неаккуратное» в вышеуказанном смысле лечение антипсихотиками пациента, у которого манифест, например, шизофрении случился, скажем, в 16 лет, может, в силу кумулятивного эффекта, привести его к развитию тардивных двигательных расстройств и, как следствие, к его инвалидизации в гораздо более молодом возрасте, чем такое же (а ещё лучше – более аккуратное и щадящее!) лечение антипсихотиками пациента, у которого манифест аналогичного заболевания случился в 20, 25 или 30 лет – несмотря на то, что «сиюминутный» риск развития тардивных двигательных расстройств в ближайшие месяцы у этого подростка ниже, чем у взрослого [41]. Кроме того, также важно помнить, что такая частая патология детского и подросткового возраста, как СДВГ, может являться независимым фактором риска развития тардивных двигательных расстройств у пациентов этой возрастной категории. Об этом мы уже упоминали выше [37]. Что же касается пациентов пожилого и старческого возраста, то для них показано, что физиологические возрастные изменения в головном мозге, в частности, такие, как возрастное снижение активности дофаминергической системы, постепенная гибель дофаминергических нейронов, сосудистые нарушения – сами по себе являются фактором риска развития тардивных двигательных расстройств [4]. Риск развития тардивных двигательных расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста в среднем в 3,2 раза выше, чем в общей популяции [9, 14]. Повышение риска развития тардивных двигательных расстройств в данной возрастной категории связывают как с физиологическими возрастными нейродегенеративными изменениями в головном мозге, так и с возможным наличием у таких пациентов начальных, пока не выявленных, стадий болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера и других деменций пожилого возраста, а также с возрастными изменениями в фармакокинетике антипсихотиков и антидепрессантов (замедлением их печёночного метаболизма, снижением почечного клиренса, повышением концентрации препаратов в крови) и с более высокой чувствительностью пожилых пациентов к психотропным лекарствам и их побочным эффектам, в том числе к развитию острых экстрапирамидных побочных явлений [9, 14]. Среди всех пациентов пожилого и старческого возраста особенно подвержены риску развития тардивных двигательных расстройств те пациенты, которые страдают теми или иными дементирующими нейродегенеративными или церебро-сосудистыми заболеваниями, например, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью телец Леви, лобно-височной деменцией, сосудистой или мультиинфарктной деменцией и др. [9, 14]. Интересно, что не только антипсихотики (то есть антидофаминергические препараты), но и, наоборот, дофаминопозитивные препараты, применяемые для лечения двигательных симптомов болезни Паркинсона и болезни телец Леви, могут способствовать развитию дискинетических двигательных расстройств, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста [4]. Половая принадлежность Показано, что риск развития тардивных двигательных расстройств на фоне лечения психотропными препаратами, по-видимому, выше у пациенток женского пола. По некоторым данным, распространённость тардивных двигательных расстройств среди пациенток женского пола после 1 года непрерывного лечения антипсихотиками может достигать 30% [14]. Вместе с тем, по другим данным, представители обоих полов молодого и среднего возраста примерно в равной степени подвержены риску развития тардивных двигательных расстройств, при прочих равных условиях. Однако женщины, находящиеся в возрастной постменопаузе, более подвержены этому риску, по сравнению с мужчинами сопоставимого возраста [10]. Аналогичным образом, более подвержены риску развития тардивных двигательных расстройств женщины молодого и среднего возраста, находящиеся по медицинским показаниям в хирургической или иной ятрогенной менопаузе (после хирургической, лучевой или обратимой химической кастрации), по сравнению как с менструирующими женщинами, так и с мужчинами сопоставимого возраста [10]. В других случаях более высокая уязвимость женщин, по сравнению с мужчинами, перед возможностью развития у них тардивных двигательных расстройств на фоне психотропной терапии может объясняться более высокой частотой встречаемости среди женщин нарушений функции щитовидной железы (в том числе субклинических), а также более высокой частотой развития у менструирующих женщин дефицита железа (в том числе – скрытого, без анемии) [10]. 15 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS Между тем, как дефицит железа, так и нарушения функции щитовидной железы – известные факторы риска развития выраженных острых экстрапирамидных нарушений, таких, как острая акатизия. Это может распространяться и на риск развития тардивных двигательных расстройств (чему, однако, пока нет строгих научных доказательств). А после введения поправок на это, то есть, «при прочих равных условиях», риски развития тардивных двигательных расстройств у представителей обоих полов значительно сближаются [10]. Некоторые исследования обнаруживают корреляцию между какими-то из упомянутых факторов, и риском развития тардивных двигательных расстройств. В то же время другие авторы такой корреляции не обнаруживают. Так, цитировавшееся нами ранее исследование филиппинских авторов не нашло корреляции между историей злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами, наличием или отсутствием сахарного диабета, наличием в анамнезе курса ЭСТ или текущим использованием антихолинергических средств (корректоров), и риском развития тардивных двигательных расстройств [40]. Вместе с тем, установлено, что распространённость тардивных двигательных расстройств выше среди курящих пациентов, чем среди некурящих [43]. Расовая принадлежность Расовая принадлежность, по-видимому, также является одним из важных факторов риска возникновения тардивных двигательных расстройств. Так, в частности, одно исследование, опубликованное в 2004 году, изучило выборку из 1149 пациентов с тардивными двигательными расстройствами, возникшими в процессе длительного лечения антипсихотиками. Авторы этого исследования показали, что афро-американцы в среднем более склонны к развитию тардивных двигательных расстройств, чем белые американцы [42]. В 2009 году были опубликованы результаты другого интересного исследования сравнительной распространённости тардивных двигательных расстройств у пациентов разного расового и этнического происхождения. В это исследование вошли пациенты филиппинского происхождения, которые на протяжении не менее чем 5 лет непрерывно получали различные антипсихотики в дозе, эквивалентной не менее чем 700 мг/сут хлорпромазина [40]. Авторы этого исследования сообщили, что средний риск развития тардивных двигательных расстройств в изученной ими выборке пациентов составлял около 20,3%. Как и во многих других исследованиях, этот риск оказался выше у женщин (по сравнению с мужчинами), у пациентов пожилого и старческого возраста (по сравнению с более молодыми пациентами), и у пациентов с коморбидными аффективными и/или тревожными расстройствами (по сравнению с пациентами, страдающими шизофренией, без таких коморбидностей) [40]. Далее, сопоставив полученные ими статистические данные с данными других исследований, в которых участвовали пациенты азиатского происхождения (то есть монголоидной расы) и белые пациенты (представители европеоидной расы), эти авторы пришли к заключению, что пациенты филиппинского и вообще азиатского происхождения, повидимому, имеют более низкий риск развития тардивных двигательных расстройств, чем белые пациенты [40]. Диагностика тардивных двигательных расстройств К настоящему времени создано множество рейтинговых шкал, которые могут помочь практическому врачу не только в диагностике тардивных двигательных расстройств (в определении самого факта их наличия), но и в оценке их тяжести, и в отслеживании их динамики на фоне проводимого лечения. Наиболее широко используемым в повседневной клинической практике стран Запада инструментом для оценки тяжести тардивных двигательных расстройств и для отслеживания их динамики в ходе лечения является шкала аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movements Scale – AIMS) [9]. Действующие рекомендации APA предписывают использование шкалы AIMS для оценки исходного (базового) уровня тяжести двигательных нарушений до начала лечения психотропными препаратами (прежде всего – антипсихотиками), а затем – каждые три месяца в ходе лечения. При обследовании пациента на предмет наличия у него тардивных двигательных расстройств следует учитывать, что проявления этих двигательных расстройств обычно наиболее выражены в состоянии покоя, и несколько уменьшаются при произвольных движениях, затрагивающих ту же группу мышц. Например, дискинезии языка обычно уменьшаются, когда пациента просят высунуть язык [9]. Согласно диагностическим критериям, заложенным как в МКБ-10, так и в DSM-5, диагноз той или иной формы тардивного двигательного расстройства, вызванного длительным приёмом психотропных препаратов, можно поставить только в том случае, если аномальные непроизвольные движения стойко сохраняются у пациента в течение не менее чем 1 месяца после полной отмены психотропных препаратов (этот критерий позволяет исключить двигательные нарушения, связанные с самой по себе отменой препарата, в частности, акатизию отмены, дискинезии отмены, дистонические реакции отмены), и если у этого пациента до развития вышеописанных двигательных нарушений имелось в анамнезе применение антипсихотиков или других препаратов с антидофаминергической активностью в течение не менее чем 3 месяцев в сумме за жизнь, но не обязательно в виде одного непрерывного курса лечения (этот критерий позволяет исключить острые двигательные нарушения в начале психотропной терапии, например, острые дискинезии, острые дистонические реакции, острую акатизию) [9]. Иногда диагностика тардивных двигательных расстройств по необходимости включает в себя дополнительные лабораторные и/или нейровизуализационные исследования. Обычно в тех случаях, когда диагноз той или иной формы тардивного двигательного расстройства, на Другие возможные факторы риска Другие факторы риска, которые изучались в плане их возможного влияния на общий риск развития тардивных двигательных расстройств, включают в себя такие, как злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, включая никотин и кофеин (текущее или в анамнезе), наличие сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома, других эндокринопатий (например, нарушений функции щитовидной железы), наличие определённых нутритивных дефицитов, в первую очередь – тех, для которых уже доказано влияние на другие экстрапирамидные нарушения (например, дефицит железа, который достоверно усиливает проявления острой акатизии и повышает риск её возникновения), наличие органических поражений ЦНС (например, черепно-мозговых травм в анамнезе), получение в анамнезе курсов ЭСТ, использование антихолинергических корректоров и другие [8]. 16 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS основании типичного анамнеза (длительный приём психотропных препаратов, прежде всего антипсихотиков) и характерной клинической картины (типичные двигательные нарушения, возникшие именно на фоне или вскоре после длительной психотропной терапии, у пациента, ранее не проявлявшего аномальных непроизвольных движений, и при этом не страдающего каким-либо иным нейродегенеративным заболеванием, которое могло бы дать альтернативное объяснение их наличия) – не вызывает сомнений, то рутинное проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии мозга не рекомендуется [9]. Вместе с тем, иногда нейровизуализационные исследования оказываются полезными и даже необходимыми для правильной диагностики тардивных двигательных расстройств. Они могут помочь в исключении других возможных причин развития аномальных непроизвольных движений, таких, как болезнь Хантингтона, при которой наблюдается атрофия каудального ядра, или синдром Фара, при котором отмечается кальцификация в базальных ганглиях мозга [9]. ные непроизвольные движения у пациента с таким заболеванием возникают de novo или усугубляются уже на фоне психотропного лечения, дифференциальная диагностика затрудняется [38]. В подобных случаях врачу может быть сложно решить, являются ли эти возникшие de novo или резко усилившиеся на фоне психотропной терапии аномальные непроизвольные движения следствием прогрессирования собственно нейродегенеративного заболевания, или же проявлениями тардивного двигательного расстройства, вызванного длительным приёмом психотропных препаратов, или же сочетанием того и другого. При этом важно помнить, что оба внешне похожих двигательных расстройства – как двигательное расстройство, вызванное самим нейродегенеративным заболеванием, так и тардивное двигательное расстройство, вызванное длительным психотропным лечением, вполне могут сосуществовать (быть коморбидны) у одного и того же пациента [38]. Поэтому никогда не следует спешить списывать проявление аномальных непроизвольных движений de novo или их резкое усиление у пациента с нейродегенеративным заболеванием, получающего психотропную терапию, на прогрессирование самого заболевания. Это может привести к необоснованному продолжению терапии антипсихотиками у этого пациента (вместо их отмены или, по крайней мере, снижения дозы, либо перевода на клозапин или другой «мягкий» в плане экстрапирамидных побочных явлений атипичный антипсихотик), к несвоевременному принятию мер по лечению развившегося у этого пациента тардивного двигательного расстройства, и в конечном итоге – к дальнейшему усугублению появившихся двигательных нарушений и усилению инвалидизации пациента [38]. В тех случаях, когда анамнестические сведения (в частности, касающиеся наличия либо отсутствия временной и/или причинно-следственной связи между длительным приёмом психотропных препаратов, и возникновением аномальных непроизвольных движений) и/или характер сопутствующих клинических проявлений и их динамика во времени не позволяют однозначно поставить или отвергнуть диагноз тардивного двигательного расстройства либо альтернативный диагноз другого нейродегенеративного заболевания, способного вызывать похожие аномальные непроизвольные движения – в дифференциальной диагностике могут помочь дополнительные диагностические исследования, такие, как нейровизуализация (электроэнцефалография, компьютерная и/или магниторезонансная томография головного мозга), генетическое тестирование, иммунологические и биохимические исследования крови и/или ликвора [14]. При дифференциальной диагностике тардивных двигательных расстройств следует также принимать во внимание то, что орофациальная дискинезия может наблюдаться у лиц пожилого и старческого возраста с плохим зубным протезом, или вообще не пользующихся зубными протезами, в отсутствие какого-либо неврологического заболевания (так называемая «беззубая дискинезия») [47]. Стереотипное кусание или облизывание губ может также наблюдаться у пациентов с лейкоплакией губ, выработавших вредную привычку «обкусывать» слизистую губ, вследствие тех неудобств, которые причиняет им пересыхающая и «облезающая» слизистая оболочка губ. Кроме того, оно бывает также своеобразным вариантом экскориативного расстройства (одного из расстройств обсессивно-компульсивного спектра), при котором объектом навязчивого повреждения выступает не кожа, как при Дифференциальная диагностика тардивных двигательных расстройств Аномальные непроизвольные движения, внешне сходные с теми, которые наблюдаются у пациентов с тардивными двигательными расстройствами, могут возникать также при целом ряде других неврологических расстройств, и при ряде инфекционных, генетических или аутоиммунных заболеваний, протекающих в том числе с неврологической симптоматикой, например, при болезни Хантингтона, или при болезни Вильсона-Коновалова [14]. Круг дифференциальной диагностики тардивных двигательных расстройств с другими неврологическими (или имеющими в том числе неврологические проявления) заболеваниями, при которых могут наблюдаться внешне сходные аномальные непроизвольные движения, по данным разных авторов, должен включать в себя такие заболевания, как нейроакантоцитоз, прионные заболевания, болезни накопления железа, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Хантингтона, хорея Сиденгама, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, анти-NMDA-рецепторный энцефалит, энцефалит Хашимото (энцефалит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом) и другие аутоиммунные заболевания [14, 44, 45, 46]. Общим свойством всех тех заболеваний, при которых могут наблюдаться аномальные непроизвольные движения, внешне сходные с таковыми при тардивных двигательных расстройствах, является то, что при всех этих заболеваниях наблюдаются те или иные нейродегенеративные изменения в мозгу. При любом из этих заболеваний, помимо неврологической симптоматики (в том числе аномальных непроизвольных движений), могут наблюдаться также разнообразные психические нарушения. Эти психические нарушения, а также двигательные тики, дистонии и дискинезии, могут послужить причиной для назначения антипсихотиков при данных заболеваниях [38]. Однако важно отметить, что аномальные непроизвольные движения, связанные с этими заболеваниями, являются частью симптоматики самого заболевания, а не побочным эффектом психотропного лечения, как в случае с тардивными двигательными расстройствами. В тех случаях, когда аномальные непроизвольные движения у пациента с таким заболеванием имелись до начала лечения антипсихотиками, отнести их на счёт самого заболевания достаточно просто. В других же случаях, когда аномаль17 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS классическом экскориативном расстройстве, и не волосы, как при трихотилломании, а слизистая оболочка губ [47]. Дискинезии и стереотипии, внешне сходные с таковыми при тардивной дискинезии (тардивной стереотипии), могут также возникать у пациентов, принимающих леводопу, психостимуляторы или агонисты дофаминовых рецепторов (особенно у пациентов с поздними стадиями болезни Паркинсона, болезни телец Леви и других нейродегенеративных заболеваний, поражающих экстрапирамидную систему и сопровождающихся паркинсонической симптоматикой). Однако эти дискинезии и стереотипии, в отличие от тардивных дискинезий и тардивных стереотипий, недолговечны, и быстро проходят, как только заканчивается или ослабевает действие лекарства (как только снижается его концентрация в крови) [14]. Иногда проявления тардивного двигательного расстройства бывает трудно отличить от кататонической симптоматики, в частности, от застываний в стереотипных позах, от «манерничанья» или «гримасничанья», порой наблюдаемого у пациентов с шизофренией и другими психозами или, реже, с аффективными и другими расстройствами. Дифференциальной диагностике, опять-таки, помогает тщательный сбор анамнеза и учёт того факта, что тардивные двигательные расстройства обычно наблюдаются у тех пациентов, которые подвергались длительному, хроническому воздействию блокаторов дофаминовых D2 рецепторов, и редко наблюдаются у тех пациентов, которые подвергались воздействию блокаторов D2 рецепторов в сумме менее 3-6 месяцев за жизнь [9]. Кроме того, в сомнительных случаях дифференциальной диагностике между тардивными двигательными расстройствами и кататонической симптоматикой («застываниями», «манерничаньем», «гримасничаньем») может помочь пробное лечение (диагностика ex juvantibus). А именно, в то время, как тардивные двигательные расстройства обычно хорошо и быстро отвечают на применение ингибиторов VMAT2 (резерпин, тетрабеназин и их производные), и слабо реагируют на применение бензодиазепиновых транквилизаторов, проявления кататонии, наоборот, хорошо отвечают на бензодиазепины, но не на резерпин или тетрабеназин [9]. В ряде случаев может представлять определённые трудности также дифференциальная диагностика между острыми (ранними) и тардивными двигательными расстройствами. Опять-таки, здесь в дифференциальной диагностике может помочь тщательный сбор анамнеза и учёт временных соотношений между началом психотропной терапии и появлением аномальных непроизвольных движений (вскоре после начала терапии – острые дискинезии, острые дистонические реакции, острая акатизия, а после длительной, многомесячной или многолетней терапии – тардивные дискинезии, тардивные дистонии, тардивная акатизия) [9]. В сомнительных случаях в дифференциальной диагностике между острыми (ранними) и тардивными двигательными расстройствами помогает также пробное лечение (диагностика ex juvantibus). А именно, лекарственный паркинсонизм, острые дискинезии, острые дистонические реакции и острая акатизия обычно очень хорошо и быстро реагируют на введение антихолинергических препаратов-корректоров (биперидена, тригексифенидила или, при их отсутствии, дифенгидрамина, скополамина или атропина), а также на введение бензодиазепиновых транквилизаторов и/или β-адреноблокаторов. В то же время тардивные двигательные расстройства (тардивные дискинезии, тардивные дистонии, тардивная акатизия, тардив- ный тремор) никак не реагируют на применение антихолинергических корректоров (и могут даже усилиться при их применении), и проявляют минимальную или слабую реакцию на применение бензодиазепинов и β-адреноблокаторов. Зато тардивные двигательные расстройства обычно очень хорошо и быстро реагируют на применение ингибиторов VMAT2 (резерпина, тетрабеназина или их производных) [9]. Согласно С. Янкеловичу, наиболее важно при дифференциальной диагностике тардивных двигательных расстройств с другими заболеваниями включить в круг рассмотрения следующие состояния [38]: 1. Болезнь Хантингтона; 2. Болезнь Вильсона-Коновалова; 3. Острая акатизия, острые лекарственные дискинезии и дистонии, вызываемые, например, приёмом леводопы, психостимуляторов, дофаминергических агонистов, антипсихотиков, антидепрессантов, опиоидов, лития и др.; 4. Акатизия отмены, дискинезии отмены и дистонические реакции отмены, связанные с резкой отменой алкоголя, тех или иных психотропных препаратов (например, антипсихотиков, антидепрессантов, бензодиазепинов) или психоактивных веществ; 5. Орофациальная дискинезия, связанная с отсутствием зубов (беззубая дискинезия); 6. Спонтанная (идиопатическая) орофациальная дискинезия; 7. Инсульт; 8. Хорея, вызванная аутоиммунными заболеваниями ЦНС. Заключение Как видно из приведённых нами данных литературы, несмотря на широкое распространение в современной психиатрии атипичных антипсихотиков, имеющих меньший потенциальный риск развития этого осложнения, вызванные длительным антипсихотическим лечением тардивные двигательные расстройства по-прежнему весьма распространены среди пациентов. Поэтому они и сегодня продолжают оставаться весьма актуальной и пока нерешённой проблемой, лежащей на стыке психиатрии и неврологии. Особенно актуальна эта проблема для России и стран СНГ, в связи с такими «родимыми пятнами» постсоветской психиатрии, как гипердиагностика шизофрении, шизотипического расстройства и других расстройств шизофренического спектра, в ущерб выявляемости всех прочих форм психических расстройств (например, аффективных и тревожных расстройств, СДВГ, расстройств аутистического или обсессивно-компульсивного спектров), продолжающееся злоупотребление типичными антипсихотиками (включая особо нейротоксичный галоперидол), в том числе у пациентов пожилого и старческого возраста и, наоборот, у детей и подростков, в том числе при лечении непсихотических заболеваний, тенденция к завышению доз антипсихотиков, к необоснованной полинейролепсии. Крайне важно то, что эти двигательные нарушения являются не просто косметической проблемой для пациента и его родственников. Они часто бывают тяжёлыми, могут сопровождаться сильной болезненностью в вовлечённых группах мышц, имеют трудно обратимый, а иногда и вообще необратимый характер, трудно поддаются лечению, часто приводят к значительной инвалидизации и социальной стигматизации пациента, значительно снижают его качество жизни, а иногда бывают и просто опасными 18 ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 24, №3, 2022 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 24, No.3, 2022 В ФОКУСЕ / IN FOCUS 20. Fountoulakis KN, Samara M, Siapera M, Iacovides A. Tardive Tourette-like syndrome: a systematic review. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26:237– 242. DOI: 10.1097/YIC.0b013e32834aa924 21. Stacy M, Jankovic J. Tardive tremor. Mov Disord. 1992;7:53–57. DOI: 10.1002/mds.870070110 22. Kuo SH, Jankovic J. Tardive Gait. Clin Neurol Neurosurg. 2008;110:198– 201. DOI: 10.1016/j.clineuro.2007.09.013 23. Yassa R, Jones BD. Complications of tardive dyskinesia: a review. Psychosomatics. 1985;26(4):305-313. DOI: 10.1016/S0033-3182(85)72863-0 24. Correll CU, Leucht S, Kane JM. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry. 2004;161(3):414–425. 25. Gebhardt S, Härtling F, Hanke M, Mittendorf M, Theisen FM, Wolf-Ostermann K, Grant P, Martin M, Fleischhaker C, Schulz E, Remschmidt H. Prevalence of movement disorders in adolescent patients with schizophrenia and in relationship to predominantly atypical antipsychotic treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006;15(7):371-382. DOI: 10.1007/s00787-006-0544-5 26. Kim J, Macmaster E, Schwartz TL. Tardive dyskinesia in patients treated with atypical antipsychotics: case series and brief review of etiologic and treatment considerations. Drugs Context. 2014; 3: 212259 doi:10.7573/dic.212259. 27. Jeste DV, Caligiuri MP, Paulsen JS, Heaton RK, Lacro JP, Harris MJ, Bailey A, Fell RL, McAdams LA. Risk of tardive dyskinesia in older patients. A prospective longitudinal study of 266 outpatients. Arch Gen Psychiatry. 1995;52(9):756–765. DOI: 10.1001/archpsyc.1995.03950210050010 28. Woerner MG, Alvir JM, Saltz BL, Lieberman JA, Kane JM. Prospective study of tardive dyskinesia in the elderly: rates and risk factors. Am J Psychiatry. 1998;155(11):1521–1528. DOI: 10.1176/ajp.155.11.1521 29. Woerner MG, Correll CU, Alvir JM, Greenwald B, Delman H, Kane JM. Incidence of tardive dyskinesia with risperidone or olanzapine in the elderly: results from a 2-year, prospective study in antipsychotic-naive patients. Neuropsychopharmacology. 2011;36(8):1738–1746. DOI: 10.1038/ npp.2011.55 30. Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, Correll CU. Tardive dyskinesia prevalence in the period of second-generation antipsychotic use: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2017;78(3):e264–e278. DOI: 10.4088/JCP.16r10832 31. Демчева НК, Творогова НА. Психиатрическая помощь населению в 2012 году. Аналитический обзор/под ред. профессора ЗИ Кекелидзе и профессора БА Казаковцева-М.: ФГБУ «ГНЦССП им. ВП Сербского» МЗ РФ.-2012.-82 с. 32. Казаковцев БА, Демчева НК, Сидорюк ОВ, Творогова НА, Пронина ЛА. Состояние психиатрических служб и распространённость психических расстройств в Российской Федерации в 2013-2015 годах. //Психическое здоровье. 2016. Т. 14. № 7. С. 3-22. 33. Гурович ИЯ, Шмуклер АБ. Психосоциальная и когнитивная терапия и реабилитация психически больных //Под ред. Гурович ИЯ, Шмуклер АБ–М.: ИД Медпрактика-М. – 2015. 34. Казаковцев БА, Демчева НК с соавт. Реформирование психиатрических служб и показатели заболеваемости психическими расстройствами в Российской Федерации в 2014-2016 гг //Психическое здоровье. 2017. Т. 15. №. 10. С. 15-26. 35. Tenback DE, Bakker PR, van Harten PN. Risk factors for tardive movement disorders in schizophrenia [in Dutch]. Tijdschr Psychiatr. 2015;57(2):120-124. 36. Solmi M, Pigato G, Kane JM,, Correll CU. Treatment of tardive dyskinesia with VMAT-2 inhibitors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1215-1238. DOI: 10.2147/DDDT.S133205 37. Silver H, Aharon N, Schwartz M. Attention deficit-hyperactivity disorder may be a risk factor for treatment-emergent tardive dyskinesia induced by risperidone. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(1):112-4. DOI: 10.1097/ 00004714-200002000-00025 38. Jankelowitz SK. Treatment of neurolept-induced tardive dyskinesia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:1371-80.DOI: 10.2147/NDT.S30767 39. Woerner MG, Kane JM, Lieberman JA, Alvir J, Bergmann KJ, Borenstein M, Schooler NR, Mukherjee S, Rotrosen J, Rubinstein M, et al. The prevalence of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(1):34-42. 40. Go CL, Rosales RL, Caraos RJ, Fernandez HH. The current prevalence and factors associated with tardive dyskinesia among Filipino schizophrenic patients. Parkinsonism Relat Disord. 2009;159:655-659. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2009.02.015 41. Connor DF, Fletcher KE, Wood JS. Neuroleptic-related dyskinesias in children and adolescents. J Clin Psychiatry. 2001;62 (12):967- 974. DOI: 10.4088/jcp.v62n1209 42. Wonodi I, Adami HM, Cassady SL, Sherr JD, Avila MT, Thaker GK. Ethnicity and the course of tardive dyskinesia in outpatients presenting to the motor disorders clinic at the Maryland psychiatric research center. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(6):592- 598.DOI: 10.1097/01.jcp. 0000144888.43449.54 43. Yassa R, Lal S, Korpassy A, Ally J. Nicotine exposure and tardive dyskinesia. Biol Psychiatry. 1987;22(1):67-72. DOI: 10.1016/0006-3223(87)90131-4 44. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Movement disorders in autoimmune diseases. Mov Disord. 2012;27:935–946. DOI: 10.1002/mds.25011 45. Baizabal-Carvallo JF, Bonnet C, Jankovic J. Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Neurol Transm. 2013;120(11):1579-89 DOI: 10.1007/s00702-013-1023-z 46. Baizabal-Carvallo JF, Stocco A, Jankovic J. The spectrum of movement disorders in children with anti-NMDA receptor encephalitis. Mov Disord. 2013;28:543–547. DOI: 10.1002/mds.25354 47. Blanchet PJ, Popovici R, Guitard F, Rompré PH, Lamarche C, Lavigne GJ. Pain and denture condition in edentulous orodyskinesia: comparisons with tardive dyskinesia and control subjects. Mov Disord. 2008;23:1837–1842. DOI: 10.1002/mds.22102 для жизни пациента (например, при нарушениях дыхания или глотания вследствие тардивной дискинезии или дистонии соответствующих групп мышц). Не менее важно также и то, что развитие тардивных двигательных расстройств сильно коррелирует с одновременным развитием резистентности к антипсихотикам и/или с проявлением так называемых тардивных психозов гиперчувствительности, тардивной дисфории. Как мы показали в нашем обзоре, тардивные двигательные расстройства бывают очень клинически разнообразными. Поэтому представление о них практикующего врача не должно исчерпываться только лишь традиционным представлением о «давнем шизофренике, который как будто постоянно жуёт или облизывает губы». В список возможных проявлений тардивных двигательных расстройств входит и тардивная акатизия, и тардивная хорея, и тардивный тремор, и тардивные тики, и тардивный синдром Туретта. Знание описанных нами в тексте статьи факторов риска развития этих расстройств очень важно для выработки врачом индивидуального подхода к планированию стратегии и тактики психотропной терапии у каждого конкретного пациента, к выбору препаратов и их доз, длительности терапии и режима введения, с учётом имеющихся именно у этого пациента факторов риска. Во второй части нашей статьи мы рассмотрим существующие гипотезы о патофизиологических механизмах развития тардивных двигательных расстройств. Третья часть данной статьи будет посвящена методам профилактики и лечения этого тяжёлого и грозного осложнения длительной психотропной терапии. Список литературы 1. Healy D. The creation of psychopharmacology. Harvard University Press; 2009. 2. Schonecker M. Paroxysmal dyskinesia as the effect of megaphen. Nervenarzt. 1957;28:550–553. 3. Faurbye A, Rasch PJ, Petersen PB, Brandborg G, Pakkenberg H. Neurological symptoms in pharmacotherapy of psychosis. Acta Psychiatr Scand. 1964;40:10–27. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1964.tb05731.x 4. Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medication-induced tardive dyskinesia: a review and update. Ochsner Journal. 2017;17(2):162-174. 5. Лихачев СА, Старцев АИ, Хвостова ИИ и др. Тардивная дискинезия: клиническая форма и диагностика //Неврология и нейрохирургия Восточная Европа. 2015. Т. 4. № 28. С. 109-116. 6. Беккер РА, Быков ЮВ, Морозов ПВ. Выдающиеся психиатры ХХ века. Издательство “Городец”, 2019. - 256 с. 7. Goldberg RJ. Tardive dyskinesia in elderly patients: an update. J Am Med Dir Assoc. 2002;3(3):152–161. 8. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge university press; 2013. 9. Vasan S, Padhy RK. Tardive Dyskinesia. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018-.2017 Oct 9. 10. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013. 11. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Case studies. Volume 2. Cambridge university press; 2015. 12. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Prescriber’s Guide. Cambridge university press; 2017. 13. Jankovic J, Brin MF. Therapeutic uses of botulinum toxin. N Engl J Med. 1991;324(17):1186–1194. DOI: 10.1056/NEJM199104253241707 14. Waln O, Jankovic J. An update on tardive dyskinesia: from phenomenology to treatment. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013;3:pii: tre-03-1614138-1. DOI: 10.7916/D88P5Z71 15. Mehanna R, Jankovic J. Respiratory disorders associated with dystonia. Mov Disord. 2012;27:1816–1819. DOI: 10.1002/mds.25269 16. Yassa R, Lal S. Respiratory irregularity and tardive dyskinesia. A prevalence study. Acta Psychiatr Scand. 1986;73:506–510.DOI: 10.1111/j.16000447.1986.tb02717.x 17. Burke RE, Kang UJ, Jankovic J, Miller LG, Fahn S. Tardive akathisia: an analysis of clinical features and response to open therapeutic trials. Mov Disord. 1989;4:157–175. DOI: 10.1002/mds.870040208 18. Беккер РА, Быков ЮВ. Акатизия: клинический анализ патологии с рекомендациями и обзором литературы. Опубликовано 10.06.2015 на портале Consilium Medicum https://con-med.ru/upload/iblock/eaa/ psi_akatisia2.pdf Доступ проверен 13.07.2020 19. Bhidayasiri R, Boonyawairoj S. Spectrum of tardive syndromes: clinical recognition and management. Postgrad Med J. 2011;87:132–141. DOI: 10.1136/pgmj.2010.103234 19