JMC：如何成为出色的药物化学家 | P1

最近看到一篇18年在JMC发表的文章《What Makes a Great Medicinal Chemist? A Personal Perspective》，作者是Mark A. Murcko博士。Mark是Relay Therapeutics的co-founder和CSO，也是Dewpoint Therapeutics的董事会成员。2011年11月之前，Mark一直担任Vertex的CSO兼科学顾问委员会主席，负责整个研发过程中颠覆性技术的识别、验证和实施。Mark是HCV蛋白酶抑制剂 Incivek (telaprevir) 以及 Vertex 的两种上市治疗 HIV 药物 Agenerase (amprenavir) 和 Lexiva (fosamprenavir) 的共同发明人。此外，他还指导和支持 Vertex囊性纤维化项目的早期工作，该项目已生产四种上市药物：Kalydeco (ivacaftor)、Orkambi (lumacaftor/ivacaftor)、Symdeco (tezacaftor/ivacaftor) 和 Trikafta (elexacaftor/ tezzacaftor/ ivacaftor) 。

在加入Vertex之前，Mark曾在MSD工作，帮助发现了多种临床候选药物，包括用于治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂。默克公司在该领域的候选产品之一多佐胺已在Trusopt和Cosopt两种产品中实现商业化。Trusopt是制药史上第一个由基于结构的药物设计程序产生的上市药物。

此前已有公众号文章《如何成为一名伟大的药物化学家？》介绍了这篇文章的内容，重复的内容这里感觉没必要多介绍了。因此本系列是根据文章的内容，补充一些背景知识。

Discipline-Specific Characteristics of Medicinal Chemists:

1）总是在考虑目标产品概况（TPP）。出色的药化学家总是有一个明确的“目标产品概况”（TPP）。清晰的TPP可以让药化学家清楚地了解分子何时在各个方面都“足够好”，可以继续前进。在Vertex的HCV蛋白酶抑制剂（Telaprevir）项目中，科学家有意识地寻找能够优先分布到HCV感染的主要部位（肝脏）的化合物，从而通过降低全身暴露来潜在降低全身毒性。大鼠的PK研究表明，Telaprevir在肝脏中的浓度相对于血浆明显更高，平均浓度（0-8小时）分别为9.82 ± 5.00 μg/g和0.28 ± 0.19 μg/ml，比率为35：1。

NS3-4A蛋白酶是一种具有胰凝乳蛋白酶样折叠的丝氨酸蛋白酶，但在高通量筛选中没有发现hit。NS3-4A蛋白酶的活性位点极其疏水、平坦且暴露于溶剂，几乎没有口袋。拟肽抑制剂的初步研究始于截短源自天然NS5A-5B底物的十肽抑制剂（1），且从C或N末端减少1-2个氨基酸的长度会显著降低结合亲和力。这表明天然底物分布在较大的表面积上，与HCV蛋白酶结构域与十肽的共晶结构一致。随后发现HCV蛋白酶可以被其自身的裂解产物抑制，认识到需要限制分子量以获得类药的特性，十聚体抑制剂被截短为P4至P1'子位点，尽管效力有所损失。为了增加亲和力，引入共价弹头开发了可逆共价抑制剂四醛肽（2），以优化化合物与活性位点的结合。

用α-酮酰胺代替醛弹头（3），由于离子相互作用增加和半衰期更长，因此结合亲和力显著提高。随后α-酮酰胺化合物优化得到双环（4）。由于蛋白酶会根据与其结合的抑制剂而改变构象，因此很难一次优化一个亚位点并“锁定”它。P1'、P1、P3和P4结合亚位点的进一步优化和酮的还原后得到Telaprevir。尽管可逆共价抑制机制有可能增加Telaprevir对其他丝氨酸蛋白酶的脱靶抑制风险，但特拉匹韦对凝血酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤溶酶和激肽释放酶的选择性超过500倍。

Nature Biotechnology 29, 993–1003 (2011)

2）creative drug designers。case 1）Merck-Frosst的组织蛋白酶K项目中用三氟乙胺基团作为酰胺电子等排体，避免分子在溶酶体中浓缩，从而提高了口服生物利用度。三氟乙基可以取代酰胺的羰基并生成代谢稳定的弱碱性胺，从而保持酰胺优异的氢键。case 2）将硼纳入药物设计为可逆共价抑制剂的制作提供了一种新颖且富有创意的弹头，上市药物包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米和第二代药物伊沙佐米，以及抗真菌药物他伐硼罗。B原子有一个空的P轨道，可与O和N的孤对电子形成配位键，但与S成的键却很弱，因此可以选择性抑制蛋白酶体（活性位点有丝氨酸或苏氨酸）。